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Una relazione di Peter Doshi in un articolo apparso su una specifica rivista americana ha messo in evidenza l’efficacia reale dei vaccicni covid che si somno comincati ad inoculatre nel tentativo di debellare questo visur polmonare che tanti danni ha provocato nel corso dell’anno 2021.

“Il mondo ha scommesso la fattoria sui vaccini come soluzione alla pandemia, ma gli studi non si concentrano sulla risposta alle domande che molti potrebbero supporre che siano. Rapporti di Peter Doshi

Mentre i test di fase III dei vaccini covid-19 raggiungono le loro iscrizioni target, i funzionari hanno cercato di proiettare la calma. Lo zar del coronavirus statunitense Anthony Fauci e la leadership della Food and Drug Administration hanno offerto assicurazioni pubbliche sul fatto che verranno seguite le procedure stabilite. 1234 Solo un vaccino “sicuro ed efficace” sarà approvato, dicono, e nove produttori di vaccini hanno rilasciato una rara dichiarazione congiunta impegnandosi a non cercare prematuramente una revisione normativa. 5 la commissione per i

Ma cosa significherà esattamente quando un vaccino sarà dichiarato “efficace”? Per l’opinione pubblica questo sembra abbastanza ovvio. “L’obiettivo primario di un vaccino covid-19 è impedire alle persone di ammalarsi e morire”, ha detto senza mezzi termini una trasmissione della National Public Radio. 6 la commissione per i

Peter Hotez, preside della National School of Tropical Medicine del Baylor College of Medicine di Houston, ha detto, “Idealmente, vuoi che un vaccino antivirale faccia due cose. . . in primo luogo, ridurre la probabilità di ammalarsi gravemente e andare in ospedale, e due, prevenire l’infezione e quindi interrompere la trasmissione della malattia. 7 la commissione per l’

Tuttavia, anche le attuali prove di fase III non sono state istituite per dimostrare(tabella 1). Nessuno degli studi attualmente in corso è volto a rilevare una riduzione di qualsiasi esito grave come ricoveri ospedalieri, uso di cure intensive o decessi. Né si studiano i vaccini per determinare se possono interrompere la trasmissione del virus.

Tabella 1 Caratteristiche 

delle sperimentazioni sui vaccini in corso di fase III covid-19

Valutazione della malattia lieve, non grave

In un’intervista di settembre, il caporedattore di Medscape Eric Topol ha riflettuto su quello che conta come un “evento” registrato negli studi sui vaccini. “Non stiamo parlando solo di un’infezione lieve positiva alla PCR [test di reazione a catena della polimerasi]. Deve essere una malattia da moderata a grave per qualificarsi come evento, giusto?” ha chiesto. 8 la commissione per la

“Proprio così”, concorda il suo ospite, Paul Offit, un vaccinologo che fa parte del comitato consultivo della FDA che alla fine può raccomandare i vaccini per l’autorizzazione alla licenza o all’uso di emergenza.

Ma non è giusto. In tutti gli studi di fase III in corso per i quali sono stati rilasciati dettagli, le infezioni confermate in laboratorio anche con solo sintomi lievi si qualificano per soddisfare la definizione dell’endpoint primario. 9101112 Nelle prove della Pfizer e della Moderna, ad esempio, le persone con solo una tosse e un test di laboratorio positivo avvicinerebbe tali prove al loro completamento. (Se lo studio in corso nel Regno Unito di AstraZeneca è progettato in modo simile al suo studio statunitense “in pausa” per il quale l’azienda ha rilasciato dettagli, sarebbe sufficiente una tosse e febbre con test PCR positivo.)

Parte del motivo potrebbe essere numeri. Una grave malattia che richiede il ricovero in ospedale, che si verifica solo in una piccola frazione dei casi sintomatici di covid-19, difficilmente si verificherebbe in numero significativo negli studi. I dati pubblicati dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie degli Stati Uniti a fine aprile hanno riportato un rapporto di ricovero dei casi sintomatici del 3,4% complessivo, che varia dall’1,7% nei 0-49enni e dal 4,5% nei 50-64enni al 7,4% nei 65 anni e oltre. 13 Poiché la maggior parte delle persone con covid-19 sintomatico sperimenta solo sintomi lievi,14 anche studi che coinvolgono 30 000 o più pazienti si comportano relativamente pochi casi di malattia grave.

Negli studi, le analisi finali dell’efficacia sono pianificate dopo soli 150-160 “eventi”, cioè un’indicazione positiva del covid-19 sintomatico, indipendentemente dalla gravità della malattia.

Tuttavia, fino a quando i produttori di vaccini non hanno iniziato a rilasciare i loro protocolli di studio a metà settembre, i registri di prova e altre informazioni rilasciate pubblicamente hanno fatto poco per dissipare l’idea che fosse grave covid-19 che gli studi stavano valutando. Moderna, ad esempio, ha definito i ricoveri ospedalieri un “endpoint secondario chiave” nelle istruzioni ai media. 15 E un comunicato stampa del National Institutes of Health degli Stati Uniti ha rafforzato questa impressione, affermando che lo studio di Moderna “mira a studiare se il vaccino può prevenire il grave covid-19” e “cerca di rispondere se il vaccino può prevenire la morte causata dal covid-19”. 16 di cui: La commissione per l’

Ma Tal Zaks, chief medical officer di Moderna, ha detto al BMJ che lo studio dell’azienda manca di un adeguato potere statistico per valutare questi risultati. “Il processo è escluso dal giudicare [ricoveri ospedalieri], in base a ciò che è una dimensione e una durata ragionevoli per servire il bene pubblico qui”, ha detto.

I ricoveri ospedalieri e i decessi per covid-19 sono semplicemente troppo rari nella popolazione studiata per un vaccino efficace per dimostrare differenze statisticamente significative in uno studio su 30 000 persone. Lo stesso vale per la sua capacità di salvare vite umane o prevenire la trasmissione: le prove non sono progettate per scoprirlo.

Zaks disse: “Vorrei sapere che questo previene la mortalità? Certo, perché credo di sì. È solo che non penso che sia fattibile entro i tempi [della prova]: troppi morirebbero in attesa dei risultati prima che lo sapessimo.

Arresto della trasmissione

E il secondo criterio di Hotez, l’interruzione della trasmissione del virus, che alcuniesperti hanno sostenuto 17 dovrebbe essere il test più importante negli studi di fase III?

“Il nostro studio non dimostrerà la prevenzione della trasmissione”, ha detto Zaks, “perché per farlo devi tamponare le persone due volte a settimana per periodi molto lunghi, e questo diventa operativamente insostenibile”.

Ha più volte sottolineato queste “realtà operative” dell’esecuzione di uno studio sui vaccini. “Ogni progetto di sperimentazione, in particolare la fase III, è sempre un atto di bilanciamento tra esigenze diverse”, ha affermato. “Se si desidera avere una risposta su un endpoint che si verifica a una frequenza di un 10° o un quinto della frequenza dell’endpoint primario, è necessaria una versione di prova 5 o 10 volte maggiore o è necessaria una versione di prova 5 o 10 volte più lunga per raccogliere tali eventi. Nessuno di questi, a mio avviso, è accettabile nell’attuale necessità pubblica di sapere rapidamente che un vaccino funziona.

Zaks ha aggiunto: “Una prova di 30 000 [partecipanti] è già una prova abbastanza grande. Se stai chiedendo una prova di 300 000 allora devi parlare con le persone che lo stanno pagando, perché ora stai parlando di non uno studio da $ 500 a $ 1 miliardo, stai parlando di qualcosa 10 volte più grande. E penso che le finanze pubbliche e le capacità e le capacità operative che abbiamo siano giustamente spese non scommettendo sulla fattoria su un vaccino ma, come l’Operazione Warp Speed [il piano vaccinale covid-19 del governo degli Stati Uniti] sta cercando di fare, assicurandoci che stiamo finanziando diversi vaccini in parallelo.

Discutere gli endpoint

Tuttavia, è giusto dire che la maggior parte del pubblico presume che lo scopo degli studi in corso, oltre a testare la sicurezza (riquadro 1), sia vedere se il vaccino può prevenire cattivi risultati. “Come si fa a conciliare questo?” Il BMJ chiese a Zaks.

Riquadro 1

Sicurezza ed effetti collaterali

La storia mostra molti esempi di gravi eventi avversi dai vaccini portati sul mercato in periodi di enorme pressione e aspettativa. Ci sono stati vaccini antipolio contaminati nel 1955, casi di sindrome di Guillain-Barré nei riceventi di vaccini antinfluenzali nel 1976 e narcolessia legata a una marca di vaccino antinfluenzale nel 2009. 1819 di lavoro.

“Trovare gravi eventi avversi rari richiederà lo studio di decine di migliaia di pazienti, ma questo requisito non sarà soddisfatto con l’adozione anticipata di un prodotto che non ha completato la sua valutazione completa dello studio”, hanno recentemente scritto i ricercatori della politica sui farmaci di Harvard Jerry Avorn e Aaron Kesselheim su JAMA20 di cui: la commissione per i

Gli studi sui vaccini Covid-19 sono attualmente progettati per tabulare i risultati finali dell’efficacia una volta che 150-160 partecipanti allo studio sviluppano covid-19 sintomatico e la maggior parte degli studi ha specificato almeno un’analisi intermedia che consente di terminare gli studi con ancora meno dati accumulati.

Eric Topol di Medscape è stato un critico vocale delle numerose analisi provvisorie dei processi. “Questi numeri sembrano del tutto in linea con ciò che sarebbe considerato l’arresto delle regole”, afferma. “Voglio dire, stai parlando di dare un vaccino con uno di questi programmi a decine di milioni di persone. E si sta andando a basare che su 100 eventi? 8 la commissione per la

Resta grande incertezza su quanto tempo sarà consentito lo studio randomizzato di un vaccino. Se viene dichiarata l’efficacia, una possibilità è che alle migliaia di volontari che hanno ricevuto un placebo salino venga offerto il vaccino attivo, ponendo di fatto fine al periodo di follow-up randomizzato. Una tale mossa avrebbe implicazioni di vasta portata per la nostra comprensione dei benefici e dei danni dei vaccini, rendendo incerta la nostra conoscenza se i vaccini possono ridurre il rischio di gravi malattie covid-19 e precludendo qualsiasi ulteriore capacità di confrontare eventi avversi nel braccio sperimentale rispetto al braccio placebo.

“Sarà una decisione che dovremo prendere in quel momento. Non ci siamo impegnati in un modo o nell’altro”, ha detto Tal Zaks di Moderna al BMJ. “Sarà una decisione in cui peseranno anche FDA e NIH. E sarà probabilmente una decisione molto difficile, perché soppeserai il beneficio per il pubblico nel continuare a capire la sicurezza a lungo termine mantenendo le persone sul placebo e l’aspettativa delle persone che hanno ricevuto placebo di essere incrociate ora che è stato dimostrato efficace.

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“Molto semplicemente”, rispose. “Numero uno, abbiamo un cattivo risultato come endpoint. È la malattia da covid-19.” Moderna, come Pfizer e Janssen, ha progettato il suo studio per rilevare una riduzione relativa del rischio di almeno il 30% nei partecipanti che sviluppano il covid-19 confermato in laboratorio, coerentemente con la FDA e le linee guida internazionali. 21di 22 anni

Numero due, Zaks ha indicato i vaccini antinfluenzali, dicendo che proteggono dalle malattie gravi meglio delle malattie lievi. Per Moderna, è lo stesso per covid-19: se il suo vaccino ha dimostrato di ridurre il covid-19 sintomatico, sarà fiducioso che protegge anche da esiti gravi.

Ma la verità è che la scienza rimane tutt’altro che chiara, anche per i vaccini antinfluenzali che sono stati usati per decenni. Sebbene studi randomizzati abbiano dimostrato un effetto nel ridurre il rischio di influenza sintomatica, tali studi non sono mai stati condotti in anziani che vivono nella comunità per vedere se salvano vite umane.

Solo due studi controllati con placebo in questa popolazione sono mai stati condotti, e nessuno dei due è stato progettato per rilevare alcuna differenza nei ricoveri ospedalieri o nei decessi. 23 Inoltre, un aumento drammatico dell’uso di vaccini antinfluenzali non è stato associato ad un calo della mortalità (riquadro 2). 26 di cui: La commissione per i

Box 2

Non iscrivere abbastanza anziani o minoranze

Un vaccino che ha dimostrato di ridurre il rischio di malattia sintomatica di una certa proporzione dovrebbe, si potrebbe pensare, ridurre i risultati gravi come ricoveri ospedalieri e decessi in proporzione uguale.

Peter Marks, un funzionario della FDA responsabile delle approvazioni dei vaccini, lo ha recentemente dichiarato sulla vaccinazione antinfluenzale, che “impedisce l’influenza solo in circa la metà delle persone che la ottengono. Eppure questo è molto importante perché significa che porta alla metà dei decessi legati all’influenza ogni anno. 24 della commissione per i

Ma quando i vaccini non sono ugualmente efficaci in tutte le popolazioni, la teoria si rompe.

Se gli anziani fragili, che si intende morire in numero sproporzionato sia da influenza25 che da covid-19, non sono iscritti a studi sui vaccini in numero sufficiente per determinare se il numero di casi è ridotto in questo gruppo, ci possono essere poche basi per assumere qualsiasi beneficio in termini di ricoveri ospedalieri o mortalità. Qualunque sia la riduzione dei casi osservata nella popolazione complessiva dello studio (la maggior parte delle quali può essere tra gli adulti sani), questo beneficio potrebbe non applicarsi alla fragile sottopopolazione di anziani e poche vite possono essere salvate.

Ciò è difficile da valutare nelle prove in corso perché vi sono grandi lacune nei tipi di persone iscritte alle prove di fase III(tabella 1). Nonostante abbia reclutato decine di migliaia di persone, solo due processi stanno iscrivendo bambini di età inferiore ai 18 anni. Tutti escludono le persone immunocomprolete e le donne in gravidanza o in allattamento, e sebbene gli studi iscrivano anziani, pochi o forse nessuno degli studi sembrerebbe essere progettato per rispondere in modo conclusivo se c’è un beneficio in questa popolazione, nonostante la loro ovvia vulnerabilità al covid-19.

“Gli adulti over 65 saranno un sottogruppo importante che troverete”, ha detto Zaks di Moderna al BMJ. “Detto questo… ogni dato studio è alimentato per il suo endpoint primario, nel nostro caso la malattia covid-19 indipendentemente dall’età.

Al Sommer, decano emerito della Johns Hopkins School of Public Health, ha detto al BMJ“Se non hanno alimentato per le prove di beneficio negli anziani, lo troverei una lacuna significativa e sfortunata”. Ha sottolineato la necessità di “studi innovativi di follow-up che ci consentano di determinare meglio il livello diretto di immunizzazione della protezione che ha sui giovani e, separatamente, sugli anziani, oltre a quelli a più alto rischio di gravi malattie e ricoveri ospedalieri”.

Un’opinione è che i dati di prova dovrebbero essere disponibili per tutte le popolazioni target. “Se non abbiamo dati adeguati nel gruppo di oltre 65 anni, allora la persona di età superiore ai 65 anni non dovrebbe ottenere questo vaccino, il che sarebbe un peccato perché sono quelli che hanno maggiori probabilità di morire per questa infezione”, ha detto il vaccinologo Paul Offit. 8 “Dobbiamo generare quei dati”, ha detto. “Non riesco a vedere come nessuno, il Data and Safety Monitoring Board o il FDA Vaccine Advisory Committee, o i decisori della FDA, consentirebbe mai di consigliare un vaccino per quel gruppo senza disporre di dati adeguati.”

“Mi sento allo stesso modo per le minoranze”, ha aggiunto Offit. “Non si può convincere le popolazioni minoritarie a ottenere questo vaccino a meno che non siano rappresentate in questi studi. Altrimenti, si sentiranno come se fossero cavie, e comprensibilmente così.

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Riconoscimenti

Sarah Tanveer aiutò a ricercare la progettazione di studi e identificare le citazioni, e Ulrich Keil fornì commenti su una prima bozza di questo articolo.

Note

  • Interessi contrastanti: ho co-scritto un editoriale su questo argomento con Eric Topol, che è citato in questo articolo, ho perseguito il rilascio pubblico di protocolli di sperimentazione sui vaccini e ho co-firmato una lettera aperta alla FDA chiedendo indipendenza e trasparenza nel processo decisionale relativo al vaccino covid-19.
  • Provenienza e revisione tra pari: Commissionata; esternamente peer reviewed.

Questo articolo è reso disponibile gratuitamente per l’uso in conformità con i termini e le condizioni del sito Web di BMJ per la durata della pandemia di covid-19 o fino a quando non sia altrimenti determinato da BMJ. È possibile utilizzare, scaricare e stampare l’articolo per qualsiasi scopo legale e non commerciale (incluso il mining di testo e dati) a condizione che tutte le note sul copyright e i marchi siano conservati.

https://bmj.com/coronavirus/usage

Riferimenti

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